Affibody-PNA 기반 프리타게팅은 HER2를 과발현하는 종양에 방사선 치료를 효과적으로 전달할 수 있는 유망한 전략으로 주목받고 있습니다.
이 접근법은 종양에 특이적으로 결합하는 Affibody 단백질과, 방사성 표지된 이차 프로브와의 상보적 결합을 가능하게 하는 PNA(Peptide Nucleic Acid)를 융합함으로써 이루어집니다.
기존의 단일클론 항체 기반 치료법은 고형 종양에서 침투 효율과 방사선 전달에 한계가 있습니다.
Affibody와 같은 소형 단백질은 우수한 조직 침투력과 신속한 혈중 제거 속도를 통해 이를 극복할 수 있는 대안을 제공합니다.
HER2 양성 종양은 유방암과 위암 등 다양한 암종에서 발견되는 주요 표적입니다.
HER2는 인간 상피세포 성장인자 수용체로, 이 단백질의 과발현은 암세포의 빠른 증식을 유발하며 종양의 공격성을 증가시킵니다.
이러한 이유로 HER2를 표적으로 하는 치료법은 암 치료에서 큰 주목을 받고 있습니다.
기존의 방사선 치료는 종양 세포를 효과적으로 공격할 수 있는 강력한 도구로 여겨졌지만, 그 과정에서 정상 조직에도 방사선이 전달되어 부작용을 일으키는 한계가 있었습니다.
Affibody-PNA 기반 프리타게팅 기술은 이러한 한계를 극복하기 위해 개발된 최첨단 기술입니다.
이 기술은 종양 부위에 방사선을 효과적으로 집중시키는 동시에 신장과 같은 주요 장기의 방사선 노출을 줄이는 데 중점을 둡니다.
특히, 소형 단백질인 Affibody와 합성 DNA 유사체인 PNA(Peptide Nucleic Acid)를 결합하여 새로운 방식의 프리타게팅 치료법을 제시합니다.
HER2 표적화의 필요성과 기존 치료의 한계
HER2를 표적으로 하는 기존의 단일클론 항체 기반 치료법은 방사선과 화학요법의 융합으로 구성되지만, 일부 단점도 존재합니다.
첫째, 완전 길이의 단일클론 항체는 크기가 크기 때문에 고형 종양 깊숙이 침투하기 어렵습니다.
둘째, 항체 기반의 방사성 약물은 혈류 속에서 오래 머물기 때문에 정상 조직에도 영향을 줄 가능성이 있습니다.
특히, 신장은 높은 방사선 독성에 민감한 기관으로, 종양보다 더 많은 방사선이 축적될 경우 치료 자체가 제한될 수 있습니다.
Affibody-PNA 프리타게팅 기술은 이러한 문제를 해결하기 위해 설계되었습니다.
Affibody는 단일클론 항체보다 훨씬 작아 종양 조직 깊숙이 침투할 수 있으며, PNA 기반 프로브와 결합하여 방사선을 종양에 집중적으로 전달합니다.
이 기술은 고효율적이면서도 부작용을 최소화할 수 있는 가능성을 보여주고 있습니다.
Affibody-PNA: 강력한 조합
Affibody는 HER2와 같은 표적 단백질에 높은 친화도와 특이성을 가지며, 58개의 아미노산으로 구성된 소형 단백질입니다.
특히, HER2 수용체와의 결합 능력(KD = 22 pM)은 기존 치료제들에 비해 매우 우수한 것으로 평가됩니다.
이 Affibody는 세포 내로 빠르게 흡수되지 않아, 세포 표면에 머물면서 방사성 프로브와 결합할 수 있는 시간이 더 길어집니다.
PNA는 합성 DNA 유사체로, 펩타이드 백본을 가지고 있어 화학적 안정성과 결합 특이성이 뛰어납니다.
기존의 DNA 또는 RNA와 달리, PNA는 중성의 구조를 가지고 있어 효소적 분해에 강하며, 생체 내 안정성이 높습니다.
PNA는 종양 내에서 Affibody와 결합하여 방사성 프로브를 종양에 효과적으로 집중시키는 역할을 합니다.
Affibody-PNA 프리타게팅 과정: 어떻게 작동할까?
프리타게팅은 두 단계로 이루어집니다. 첫 번째 단계에서는 비방사성 Affibody-PNA 접합체(1차 프로브)를 체내에 주입하여 종양 부위에 선택적으로 결합합니다.
이때, 비표적 조직으로부터 빠르게 제거되어 부작용을 최소화합니다.
두 번째 단계에서는 방사성 프로브(2차 프로브)를 주입하여, 이미 종양에 결합된 1차 프로브와 상보적으로 결합합니다.
이 결합 과정은 Watson-Crick 염기쌍 규칙을 따르며, 높은 친화도와 특이성을 보장합니다.
이렇게 형성된 결합은 방사선을 종양 부위에 집중시켜 치료 효과를 극대화하고, 신장에 축적되는 방사선 양을 줄입니다.
짧은 PNA 프로브의 장점
최근 연구는 15-mer PNA 프로브(Z-HP15)에서 9-mer(Z-HP9) 및 8-mer(HP20)로 전환할 경우, 생산 효율성과 치료 효과가 동시에 향상된다는 점을 강조합니다. 짧은 PNA 프로브는 다음과 같은 이점을 제공합니다:
1) 생산 효율성: 합성 단계가 줄어들어 생산 과정이 단순화되며, 시약과 용매 소비량이 감소합니다. 이는 비용 절감과 동시에 정제 과정을 간소화합니다.
2) 용해도 향상: 짧은 프로브는 수성 완충액에서 더 높은 용해도를 가지며, 이는 임상 환경에서의 적용 가능성을 높입니다.
3) 종양 타겟팅: Z-HP9과 HP16 또는 HP20 조합은 종양 대 신장 섭취 비율에서 기존 Z-HP15 기반 조합보다 더 우수한 결과를 보여주었습니다.
임상 적용 가능성
Affibody-PNA 기반 프리타게팅 기술은 높은 종양 섭취율과 낮은 신장 섭취율을 보여, 방사선 치료의 안전성과 효과를 크게 개선할 가능성을 제시합니다.
더불어, 짧은 PNA 프로브는 생산 과정의 단순화와 비용 절감을 통해 대규모 임상 적용에도 유리한 조건을 제공합니다.
현재 연구 결과는 HER2 양성 종양 치료에 있어 Affibody-PNA 기술이 새로운 표준이 될 가능성을 보여줍니다.
앞으로의 연구는 이 기술의 임상 적용을 더욱 가속화하고, HER2 외의 다양한 종양 표적에 적용 범위를 확장할 수 있을 것으로 기대됩니다.
[참고]
Westerlund, K., Oroujeni, M., Gestin, M., Clinton, J., Rosly, A. H., Tano, H., Vorobyeva, A., Orlova, A., Karlström, A. E., & Tolmachev, V. (2024). Shorter peptide nucleic acid probes improve Affibody-mediated peptide nucleic acid-based pretargeting. ACS Pharmacology & Translational Science, 7(7), 1595–1611. https://doi.org/10.1021/acsptsci.4c00106
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