Binding affinity KD, 항체치료제 성공의 기초

Binding affinity KD 는 약물개발과 약물 후보 선별에 중요한 지표입니다. 

이것은 약물의 효능, 특이성, 안정성에 영향을 줍니다.

Binding affinity KD, 약물개발 실패 원인

Binding affinity는 약물이 수용체에 결합하는 강도를 나타내는 척도입니다. 약물 구조가 약물 기능에 어떻게 영향을 주는지 이해하기 위해 사용하는 중요한 특성입니다. 약물개발 과정에서 binding affinity가 낮을 경우 다양한 문제가 발생할 수 있습니다. Binding affinity는 약물의 효능, 특이성, 안정성에 영향을 주는 요소이기 때문입니다.

1. 효능 (efficacy) 감소

  • 약물이 수용체에 결합하는 강도가 약해지면, 약물의 효능이 감소할 수 있습니다. 약물이 목표로 하는 생물학적 작용을 충분히 수행하지 못하기 때문입니다. 결과적으로 약물의 치료 효과가 떨어지게 됩니다.
  • 항생제가 특정 종류의 박테리아에 결합하여 박테리아의 성장을 억제하는 작용을 한다고 가정해 보겠습니다. 만약 해당 항생제와 박테리아 사이의 결합이 약해진다면, 결합 지속시간이 짧아져 항생제가 박테리아의 성장을 억제할 시간이 짧아진다는 의미가 됩니다. 그러면 항생제는 박테리아 성장 억제 효과를 충분히 발휘하지 못하게 됩니다. 이 경우, 항생제의 효능이 감소하여, 박테리아가 계속 성장하고 번식하게 됩니다. 그래서 약물의 치료 효과는 크게 감소하거나 전혀 나타나지 않을 수 있습니다.

2. 용량 (dose) 증가

  • binding affinity가 낮을 경우, 약물은 수용체에 약하게 결합하여 약물-수용체의 결합복합체가 적어집니다. 그래서 약물이 목적한 효과를 얻기 위해 더 높은 용량을 사용해야 합니다. 이로 인해 약물의 부작용이 발생할 가능성이 높아질 수 있습니다.
  • 알레르기 치료 약물, 항히스타민제의 binding affinity가 낮은 경우를 생각해 보겠습니다. 알레르기를 억제하는 효과를 발휘하기 위해 높은 용량을 사용한다면, 비특이적 수용체에 약물이 결합하여 부작용이 발생할 수 있습니다. 일반적으로 항히스타민제의 부작용은 졸림, 입마름, 어지러움, 소화불량, 두통 등이 있을 수 있습니다.

3. 선택성 (selectivity) 감소

  • 약물의 선택성이란 약물이 타겟에 높은 우선적으로 결합하고 타겟이 아닌 분자에는 낮은 우선 순위로 결합하는 것을 의미합니다. 
  • 예를 들면, HER1, HER2, HER3, HER4와 같은 HER family에서 HER2에 우선적으로 결합하고 다른 항원에 대한 교차반응 수준이 낮은 것을 말합니다. 약물개발 과정에서 타겟 단백질에 대한 결합력 (affinity)이 높고 다른 단백질에 대한 결합력이 낮은 약물을 선별하는 것이 중요합니다. 타겟 단백질에 대한 결합력과 다른 단백질과의 결합력 차이가 클수록 좋습니다. 즉, 특이성(specificity)이 높을수록 선택성(selectivity)도 높아집니다.

성공의 열쇠, Binding affinity KD 의미

Binding affinity는 항체와 항원, 효소와 기질, 리셉터와 리간드 등과 같은 두 분자 사이의 결합력 (binding strength)을 의미합니다. 결합력은 해리평형상수 (dissociation equilibrium constant) KD 값으로 표현합니다. KD의 단위는 몰농도를 사용하고 M, mM, uM, nM, pM로 표시합니다.

Binding affinity가 높을수록 두 분자 사이의 결합이 강하다는 것을 의미합니다. 강한 결합일수록 해리평형상수, KD는 작은 값으로 표현됩니다. 예를 들어, KD 값 1 uM, 500nM, 1nM 중 가장 작은 KD 값인 1nM이 가장 강하게 결합하고, 가장 높은 Binding affinity를 갖고 있다고 말합니다.

해리평형상수 KD를 리셉터 (R)와 리간드 (L)의 반응에 대해서 표현하면 아래와 같습니다.
L + R ↔ LR
KD = [L][R]/[LR]

위의 수식에 대한 해석은 아래와 같습니다.

L과 R의 농도가 동일한 상태에서 LR의 생성양이 증가한다면, KD 값은 작아지고 이를 Binding affinity가 높다고 말합니다. KD 값이 작다면 Binding affinity가 높고, LR 결합체의 생성양이 많다는 의미가 됩니다.

KD 값이 큰 경우 Binding affinity는 낮은 상태가 됩니다. 이러한 상황에서 동일한 LR 생성양을 만들어 내기 위해서는 더 높은 농도의 L을 사용해야 합니다.

R의 농도가 감소하는 경우, 동일한 LR 생성양을 유지하려면, Binding affinity를 높여야 합니다. 이것은 KD 값이 작아야 한다는 것을 의미합니다. Binding affinity를 높이기 어려운 경우 L의 농도를 높여주면 LR의 생성양을 유지할 수 있습니다.

L과 R의 결합복합체 LR의 생성양을 높이려면 Binding affinity를 높이거나 사용하는 L의 농도를 높여야 합니다. 그런데 바이오에서는 L의 농도가 높을수록 비특이적 결합에 의한 부작용이 생길 수 있기 때문에 Binding affinity가 높은 물질을 사용하여 약물의 안정성을 확보하는 방향으로 진행합니다. 그래서 Binding affinity가 낮은 경우, Binding affinity를 높이는 엔지니어링을 시도합니다.

위의 내용을 정리하면 아래와 같습니다.

  • Binding affinity란 결합력 (binding strength)를 의미합니다.
  • Binding affinity의 크기는 해리평형상수, KD로 표시합니다.
  • KD 값이 작을수록 Binding affinity가 높다는 것을 의미합니다.
  • Binding affinity가 낮으면 높은 농도의 Ligand를 사용해야 합니다.
  • Receptor의 개수가 적을수록 높은 농도의 Ligand를 사용해야 합니다.
  • 높은 농도의 ligand를 사용하면 약물의 부작용을 일으킬 수 있습니다.

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참고자료

  1. Ligand binding affinity package. https://ycluebio.com/ligand-binding-affinity-package/
  2. LigandTracer Application. https://www.ligandtracer.com/applications/