FGF 방사성 의약품: 종양학 연구와 핵의학 분야에서 FGF 방사성 의약품 개발에 대한 관심이 높아지고 있는 혁신적인 진단 도구입니다. 최근 암의 진행 및 전이에 있어 종양 미세환경(TME)의 역할이 강조되면서, 이를 표적으로 하는 새로운 방사성 의약품 개발이 활발히 이루어지고 있습니다. 섬유아세포 성장 인자(FGF)와 그 수용체(FGFR)의 상호작용은 암세포의 성장, 혈관 형성, 그리고 전이를 유도하는 데 중요한 역할을 합니다. FGF-2와 FGFR-2c의 과발현은 다양한 암종에서 확인되고 있으며, 이를 기반으로 개발된 방사성 의약품은 암세포의 비침습적 이미징을 이용한 암 진단과 치료의 새로운 가능성을 연구하고 있습니다.
Q1. TME의 역할은 무엇인가요?
A. 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)은 암의 발달과 전이 확산과 관련이 있습니다. TME에 존재하는 암세포와 기질 성분은 서로 상호작용하며 이러한 과정을 통해 종양이 진행됩니다.
Q2. TME에 많이 존재하는 기질 성분 무엇인가요?
A. 종양 관련 섬유아세포(tumor-associated fibroblast, TAF)는 TME에 가장 많이 존재하는 기질 성분 중 하나입니다. TAF는 병리 발생 중 세포외기질(ECM) 구조의 재형성에 관여합니다. 세포외기질(ECM) 구조의 재형성으로 인해 암세포가 다른 암세포나 기질 세포(stromal cells)와 상호작용하게 됩니다. ECM의 리모델링은 암세포와 기질 세포 사이의 화학주성인자(chemokines), 성장인자(growth factors), 사이토카인(cytokines) 분비를 활성화시켜 상호작용을 촉진합니다. 이러한 상호작용은 암세포의 생존, 성장, 전이를 지원하며, 종양 미세환경(TME)의 중요한 특징 중 하나로 간주됩니다.
Q3. 암과 관련된 연구에서 TAF는 왜 관심 대상이 되었나요?
A. 종양 관련 섬유아세포, TAF (tumor-associated fibroblast)는 다양한 바이오마커를 과발현하기 때문에 종양 연구에서 흥미로운 타겟으로 자리 잡았습니다. 이러한 바이오마커 중에는 섬유아세포 성장인자 수용체(fibroblast growth factor receptor, FGFR)가 있으며, 이는 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF)와 결합합니다.
Q4. FGF 패밀리의 구성은?
A. FGF 패밀리는 23 종의 신호 펩타이드로 이루어져 있으며, 이는 배아 발달, 조혈작용 및 조직 재생과 같은 생물학적 과정에 관여합니다.
Q5. FGF 패밀리는 어떤 생물체에서 발현되나요?
A. FGF는 선충에서부터 척추동물까지 거의 모든 생물체에서 발현되며, 120개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 아미노산 서열과 유전자 구조가 진화적으로 안정적으로 보존되고 있습니다.
Q6. FGF 패밀리의 아미노산 서열의 보존 수준은 어떠한가요?
A. FGF의 아미노산 서열은 16%에서 65%까지의 서열 유사성을 가지며, 이는 다양한 생물체에서의 고유 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.
Q7. 성인의 경우, FGF는 어떤 역할을 하나요?
A. 성인에서는 FGF가 세포 증식 및 조직 복구에서 항상성 유지 요인으로 작용하며, 조직 재생 및 복구 과정에 참여합니다.
Q9. FGF-2의 주요 기능은 무엇인가요?
A. FGF-2는 FGF 패밀리 23 종의 하나로, 혈관 생성(angiogenesis) 인자로서 역할을 하며, 암 발생 과정 중 새로운 혈관 생성을 활성화하는 기능을 갖고 있습니다.
Q10. FGF-2가 암과 어떤 관련이 있나요?
A. FF-2는 유사분열과 분화를 촉진 시키기 때문에 발암 가능성 (oncogenic potential)을 가질 수 있습니다. 즉, 암세포의 성장과 전이에 영향을 줄 수 있습니다.
Q11. FGF-FGFR 신호 전달은 어떻게 이루어지나요?
A. FGF-FGFR 신호 전달은 FGF가 FGFR에 결합하고, 이로 인해 FGFR이 활성화됩니다. 활성화된 FGFR은 신호를 전달하기 위해 세포막, 세포내부에 있는 다른 단백질들과 복합체를 만들어 메시지를 전달합니다.
Q13. EMT 과정에서 FGFR isoform 전환은 어떻게 이루어지나요?
A. EMT 과정에서는 TGF-β에 의해 상피세포의 FGFR isoform이 변경됩니다. FGF-2와 결합하지 않는 상피성 FGFR-2b isoform이, FGF-2에 반응성이 높은 중배엽성 FGFR-2c isoform으로 변환됩니다. 이로 인해 FGF 결합과 신호 전달이 증대되며, 암 진행 과정이 활성화됩니다.
Q14. FGFR-2b에서 FGFR-2c로의 전환은 어떤 암에서 관찰되었나요?
A. FGFR-2b에서 FGFR-2c로의 전환은 다양한 암(구강 편평세포암, 전립선암, 난소암, 방광암, 유방암, 췌장암, 대장암, 비소세포폐암)에서 관찰됩니다.
Q15. FGFR-2c의 과발현은 암 치료와 어떤 관련이 있나요?
A. FGFR-2c의 과발현은 질병이 진행되고 더 심각한 단계에 이른 advanced clinical stage 그리고 전이 증가와 연관이 있습니다. 또한 항-VEGF 치료 (예: TKI Sorafenib)를 받은 환자의 약물 내성 발달과도 관련이 있습니다.
Q16. FGF-2의 혈장 농도는 어떻게 변화하며, 어떤 역할을 하나요?
A. FGF-2의 혈장 농도는 백혈병, 폐암, 유방암 등 전이 상태에 있는 다양한 암에서 증가하며, 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophage, TAM)를 M2-형(종양 친화적)으로 전환시키는 데 관여합니다.
Q17. FGFR-2c 발현을 비침습적으로 평가하기 위한 진단/예후 도구를 개발 방법은?
A. 99mTc (Technetium, Tc)로 방사성 라벨링된 재조합 인간 FGF-2 (hrFGF-2)를 사용하여 암세포 및 TAF, TAM를 이미지화하는 방법이 있습니다.
Q18. LigandTracer®를 사용한 목적은 무엇인가요?
A. LigandTracer는 세포와 리간드 간의 실시간 상호작용을 측정하기 위해 사용되었습니다. 이 장비는 FGFR-2c를 과발현하는 인간 각질형성세포(2C 세포)와 FGFR-2b를 발현하는 대조군 세포(EV 세포)에서 FGF 방사성 의약품의 결합 (ka) 및 해리 (kd) 속도를 평가하는 데 활용되었습니다. 이를 통해 99mTc-FGF-2의 FGFR-2c에 대한 결합 친화도(Kd)를 계산하고, FGFR-2b와의 결합 차이를 비교할 수 있었습니다.
[참고]
Bentivoglio, V., Galli, F., Varani, M., Ranieri, D., Nayak, P., D’Elia, A., Soluri, A., Massari, R., Lauri, C., & Signore, A. (2024). Radiolabelled FGF-2 for imaging activated fibroblasts in the tumor micro-environment. Biomolecules, 14(4), 491. https://doi.org/10.3390/biom14040491
Cell Binding Affinity (KD) & Kinetics (ka, kd). https://ycluebio.com/
LigandTracer: Cell Binding Affinity, Kinetics 분석방법. https://ycluebio.com/ligand-binding-affinity-package/
LigandTracer Applications. https://www.ligandtracer.com/applications/