HER2 표적 방사성 의약품 Affibody는 특정 표적 단백질에 결합하도록 설계된 기술로, 암세포를 특이적으로 인식하여 제거하는 특징을 갖고 있습니다.
몇몇 연구자들은 Affibody를 알부민 결합 도메인인 ABD와 융합시켜 약물의 혈액 안정성을 높이고 신장에서 빠르게 배출되는 것을 방지해 치료 효율을 강화시키려는 연구를 진행하고 있습니다.
발표된 연구자료에 의하면, HER2를 타겟팅하는 Affibody를 방사성 물질 루테튬-177 (177Lu)과 결합시켜 효과적인 방사성 치료제로 개발할 수 있습니다.
이 물질은 HER2에 대한 높은 결합 친화도와 표적화 성능을 갖고 있습니다.
신장, 간, 비장에서의 흡수 관찰은 치료 효율과 부작용 평가에 필수적이며, 완전관해는 연구의 주요 성과 중 하나로, 암 치료의 새로운 가능성을 보여줍니다.
Q1: Affibody는 상표 이름인가요?
A: 네, Affibody는 스웨덴의 생명공학 회사인 Affibody AB가 만든 상표 이름입니다.
이 회사는 Affibody 분자라는 이름의 작은 단백질 기반 기술을 상업적으로 개발하고 있습니다.
Affibody 분자는 특정 표적 단백질에 강하게 결합할 수 있도록 설계된 작은 단백질이며, 이 기술은 진단 및 치료 목적으로 폭넓게 사용됩니다. 따라서 “Affibody”는 기술을 지칭하는 일반 명사처럼 사용될 수 있지만, 실제로는 상표 이름입니다.
Q2: Affibody의 서열 특성은 무엇인가요?
A: Affibody는 단백질 서열의 특성을 활용하여 특정 표적에 강하게 결합할 수 있도록 설계된 소형 단백질입니다.
Affibody는 일반적으로 알파 나선 구조를 기반으로 하며, 이는 안정성과 빠른 접힘(folding)을 갖게 합니다.
특히, Affibody는 Z 도메인 (Protein A의 면역글로불린 G 결합 도메인)을 기반으로 개발되었으며, 13개의 아미노산이 무작위화되어 다양한 표적 단백질에 대한 높은 친화력을 가지도록 설계됩니다.
이 서열은 이황화 결합 (disulfide bond)이 없기 때문에 화학적 합성이 용이하며, 단백질 분해 효소에 대한 저항성을 가지고 있어 체내에서 안정적으로 작용할 수 있습니다.
또한, 특정 위치에 시스테인(cysteine)을 도입하여 방사성 동위원소와 같은 분자를 결합할 수 있도록 설계할 수 있습니다.
이러한 서열 특성 덕분에 Affibody는 진단 및 치료 목적으로 널리 활용될 수 있습니다
Q3: ABD (Albumin-Binding Domain)는 왜 사용하나요?
A: ABD는 혈액 속 알부민이라는 단백질에 달라붙어 약물이 몸속을 더 오래 순환하도록 돕습니다.
분자량이 작은 Affibody에 ABD를 결합시키면, 약물이 신장에서 너무 빨리 배출되는 것을 막을 수 있는데, 그 이유는 알부민을 결합시키면 Affibody의 전체 분자량 커져, 이 약물이 사구체에서 걸러지는 것을 줄일 수 있기 때문입니다.
신장은 혈액을 정화하는 역할을 하는데, 크기가 작은 약물은 쉽게 걸러져 빠르게 소변으로 배출됩니다.
그러나 ABD는 약물의 크기와 안정성을 증가시키고, 이로 인해 약물이 더 오랫동안 혈류에 남아 표적 암세포에 도달할 확률을 높여줍니다.
Q4: 방사성 치료제를 개발하기 위해, HER2를 타겟팅하는 Affibody 분자를 어떻게 변형하였나요?
A: HER2를 발현하고 있는 특정 암세포 표적을 찾아 제거하기 위해, 작은 단백질 Affibody를 설계하여 개발합니다.
이 Affibody를 면역 체계가 반응하지 않도록 ‘탈면역화된'(deimmunized) 단백질 조각(ABD)과 결합시킵니다.
또한, 치료 과정에서 사용할 방사성 물질을 붙이기 위해 DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)라는 연결 고리를 만들어, Affibody 끝부분(C-말단)에 연결합니다.
DOTA는 방사성 동위원소(예: 루테튬-177, 177Lu)를 안정적으로 붙잡아 주는 ‘키레이트제(chelating agent)’로 사용됩니다.
쉽게 말해, DOTA는 방사성 물질을 단단히 감싸 붙잡는 역할을 하는 “분자 고리”입니다.
이렇게 새롭게 설계된 단백질은, 방사선 치료에 사용되는 루테튬-177(177Lu)으로 표지되어 암 치료를 위해 사용됩니다.
Q5: 개발하는 방사성 의약품 Affibody의 결합 친화도 (binding affinity)를 세포수준에서 분석해야 한는 이유는 무엇인가요?
A: HER2 표적 약물 후보의 결합 친화도를 분석한 이유는 치료제가 HER2 표적에 얼마나 강하게 결합하는지 확인하기 위해서입니다.
결합 친화도는 치료제의 효과를 결정짓는 중요한 요소로, 높은 친화도는 표적 암세포에 더 잘 결합하고, 비표적 조직, 즉 HER2를 발현하지 않는 정상적인 장기 (예: 신장, 간, 비장)에 결합하는 정도가 낮고, 부작용을 줄이는 데 기여합니다.
따라서, 새로운 방사성 의약품 후보 Affibody가 기존 치료제와 비교해 동일하거나 더 나은 결합 능력을 가지는지 확인하는 것이 필요합니다.
Q6: 세포수준에서 Affibody의 결합 친화도 분석에 사용한 장비는 무엇인가요?
A: 세포수준에서의 결합 친화도는 LigandTracer®라는 장비를 사용하여 측정합니다. 이 장비는 살아 있는 HER2 발현 세포(SKOV3 세포)를 대상으로 Affibody와 HER2 간의 결합 (ka) 및 해리 속도 (kd), 결합력 (binding affinbity)를 분석합니다.
이 과정은 Affibody의 결합 특성을 정량적으로 평가하고, 기존 치료제와 비교하기 위해 진행합니다.
Q7: 방사성 의약품 Affibody를 개발하는 과정에서 신장, 간, 비장에서의 흡수를 관찰해야 하나요?
A: 네, 반드시 관찰해야 합니다. 신장, 간, 비장은 방사성 의약품이 체내에서 분포되고 배출되는 데 중요한 역할을 하는 장기들이기 때문입니다. 이러한 장기들에 의약품이 어떻게 축적되는지 파악하면, 치료 효율성을 높이고 부작용 위험을 줄이는 데 도움을 줍니다.
- 신장: 신장은 약물이 배출되는 주요 경로입니다. 방사성 의약품이 신장에서 축적될 경우 방사선으로 인해 신장 손상(신독성)이 발생할 수 있습니다. 따라서 신장 흡수를 관찰하여 독성 위험을 평가하고, 필요하면 흡수를 줄이는 방안을 마련해야 합니다.
- 간: 간은 약물을 대사하고 처리하는 주요 기관입니다. 간 흡수가 너무 높을 경우 간 손상(간독성) 위험이 증가할 수 있으므로, 간에 의약품이 얼마나 축적되는지 확인하는 것이 중요합니다.
- 비장: 비장은 면역계와 연관된 장기로, 방사성 의약품이 비장에서 과도하게 축적될 경우 방사선으로 인한 면역계 손상 위험이 있습니다.
결론적으로, 신장, 간, 비장에서의 흡수를 관찰하면 방사성 의약품의 안전성과 효과를 최적화할 수 있습니다. 이러한 데이터는 임상 전환(clinical translation) 과정에서 필수적인 정보로 활용됩니다.
Q8: Affibody 방사성 치료제 개발 연구에서 조사된 실험 항목과 목적은 무엇인가요?
- 단백질 특성 분석
항목: Affibody 치료제의 순도, 구조 안정성, 열 안정성 평가
목적: 치료제가 구조적으로 안정적이며, 치료 효과를 유지할 수 있는지를 확인
- 결합 친화도 평가
항목: 방사성 Affibody와 HER2의 결합 친화도 및 인간 혈청 알부민(HSA)과의 상호작용 분석
목적: HER2를 표적화하는 치료제로서의 효과와 혈액 내 안정성을 확인
- 방사성 표지 효율 분석
항목: 177Lu로 표지된 Affibody의 방사성 화학적 순도 및 안정성 평가
목적: 치료용 방사성 물질이 안정적으로 결합하여 체내에서 잘 작용할 수 있는지 확인
- 생체 내 특성 연구
항목: Affibody의 종양 표적 특이성, 신장, 간, 비장에서의 분포, 생체 분포 패턴
목적: PEP49989가 종양을 효과적으로 표적화하고 비표적 장기에서 부작용을 최소화할 수 있는지를 평가
- 치료 효능 실험
항목: HER2를 발현하는 생쥐 모델에서 Affibody 단독 및 trastuzumab 병용 치료 효과 관찰
목적: Affibody가 단독으로, 또는 병용 치료를 통해 생존율을 증가시키고 종양 억제 효과를 극대화할 수 있는지를 검증
- 독성 평가
항목: 신장, 간, 골수의 독성 수준 평가
목적: 치료 중 발생할 수 있는 잠재적 부작용을 파악하고 안전한 용량 범위를 설정
이 연구를 통해 Affibody가 종양 표적 치료제로서 효과적이고 안전한지 종합적으로 검증할 수 있습니다.
Q9: 완전관해 (Complete Tumor Remission)의 의미는 무엇인가요?
A: 완전관해는 의학적으로 종양이 치료 후 완전히 사라진 상태를 뜻합니다. 구체적으로, 검사 결과에서 종양이 더 이상 발견되지 않고, 종양으로 인한 증상도 사라졌을 때 완전관해라고 부릅니다.
다만, 이것은 종양이 영구적으로 없어졌음을 의미하지는 않습니다. 완전관해 상태에서도 미세한 수준의 암세포가 남아 있을 가능성이 있기 때문에, 지속적인 관찰과 관리가 필요합니다. 완전관해는 치료가 매우 성공적이었다는 것을 보여주는 중요한 지표로 간주됩니다.
[참조]