HGF Receptor 결합 항체-약물 접합체: 간세포 성장 인자 수용체 (HGF Receptor, MET)는 다양한 암에서 발견되는 세포 표면 단백질로, 이를 표적으로 하는 HGF receptor 결합 항체-약물 접합체 (ADC)는 암 치료에 있어 혁신적인 대안을 제공합니다.
기존의 MET 신호 억제 전략이 한계를 보이는 가운데, ADC 약물은 암세포 표면에 발현되어 있는 MET에 결합하여 독성 물질을 표적 세포 내부로 전달하는 방식으로 효율적인 치료 효과를 발휘합니다.
이 접근법은 MET 과발현이 상대적으로 널리 퍼져 있는 암 세포에서 더욱 높은 효과를 기대할 수 있습니다.
최근 개발된 ADC들은 전임상 및 임상 연구에서 유망한 결과를 도출하며, 안전성과 효능을 동시에 확보할 가능성을 보여줍니다.
이러한 기술적 진보는 암 치료의 새로운 지평을 열며, 환자들에게 보다 효율적이고 안전한 치료 옵션을 제공할 것으로 기대됩니다.
1. HGF / MET 경로와 암
Q1. Hepatocyte growth factor receptor (HGFR, MET)의 역할은 무엇인가요?
A. MET (HGFR)은 MET proto-oncogene에 의해 만들어지는 tyrosine kinase receptor로, 정상적인 상황에서 조직 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.
이를 통해 세포 증식, 혈관 생성, 세포사멸, 이동성, 형태 형성 등의 다양한 세포 반응을 조절합니다.
Q2. HGF / MET pathway 이상은 암에 어떻게 영향을 미치나요?
A. HGF / MET pathway가 비정상적으로 작동하면 MET 과발현, MET의 지속적인 활성화를 초래합니다. 이러한 비정상적 작동은 암의 발생과 악화를 촉진시킵니다.
그리고 임상 결과가 좋지 않을 가능성이 높아집니다.
Q3. MET 신호를 차단하기 위한 치료 전략은 무엇인가요?
A. MET 신호를 차단하는 치료 전략으로는 선택적 결합을 하는 저분자 억제제, 비선택적 결합을 하는 저분자 억제제가 사용됩니다.
그리고 HGF에 결합하거나 MET에 결합함으로써 HGF와 MET의 결합을 경쟁적으로 차단하는 단일클론 항체가 사용됩니다.
이러한 접근은 단독 요법으로 또는 화학요법제나 기타 표적 제제와 함께 병용치료 요법으로 광범위하게 연구되었습니다.
Q4. 저분자 억제제 및 단일클론 항체의 임상적 성과는 어떠했나요?
A. 여러 저분자 억제제가 승인되었지만, MET/HGF 신호 전달 경로를 억제하는 전략은 MET 과발현 환자에서 충분히 효과적인 것으로 나타나지 않았습니다.
최근 연구에 따르면, 이러한 치료의 성공 여부는 MET 과발현보다는 HGF / MET pathway의 지속적 활성화와 더 관련이 있다는 점이 밝혀졌습니다.
Q5. 새로운 선택적 (selective) MET TKI의 주요 승인 사례는 무엇인가요?
A. 새로운 세대의 선택적 MET 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)인 capmatinib과 tepotinib은 MET exon 14 skipping mutation을 가진 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료에 승인되었습니다.
이 돌연변이는 MET의 분해를 방해하며 HGF / MET pathway의 지속적인 활성화를 유도합니다.
2. MET 표적 항체 치료
Q1. MET 또는 HGF를 표적으로 하는 항체 설계의 주요 도전 과제는 무엇인가요?
A. MET 또는 HGF를 표적으로 하는 항체 설계는 효과 부족이나 안전성 문제로 인해 대부분의 프로그램이 종료되었으며, 현재까지 MET 또는 HGF에 특이적인 항체는 암 치료에 승인되지 않았습니다.
Q2. MET을 표적으로 하는 유일한 승인된 생물학적 제제는 무엇인가요?
A. MET을 표적으로 하는 유일한 승인된 생물학적 제제는 EGFR과 MET에 모두 결합하는 이중특이성 항체인 RYBREVANT (Amivantamab-vmjw)입니다.
이 약물은 FDA로부터 가속 승인을 받았으며, 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 (NSCLC) 환자의 치료를 위해 승인되었습니다.
Q3. RYBREVANT의 승인 배경과 최근 연구 결과는 무엇인가요?
A. RYBREVANT는 EGFR exon 20 삽입 돌연변이를 가진 NSCLC 환자를 대상으로 한 1상 연구에서 긍정적인 결과를 바탕으로 가속 승인을 받았습니다.
최근 데이터에 따르면, CHRYSTALIS 연구 (Rybrevant의 효능과 안전성을 평가한 임상시험)의 특정 코호트에서 MET exon 14 skipping 돌연변이를 가진 NSCLC 환자에서도 고무적인 결과를 보였습니다.
3. HGF receptor 결합 항체-약물 접합체 (ADC) 치료
Q1. 항체-약물 접합체 (ADC)는 어떤 치료 전략인가요?
A. 항체-약물 접합체 (ADC)는 ADC의 항체가 세포 표면에 존재하는 MET에 결합한 후, 세포 내로 들어가 (uptake)항체에 결합되어 있는 독소를 전달하는 독특한 작동 방식을 사용합니다.
따라서 ADC의 효능은 세포 표면에 존재하는 MET의 과발현 영향을 받습니다.
기존 치료제들이 신호 전달 경로 억제에 중점을 두었던 것과는 다른 접근 방식으로, 더 많은 암 유형에서 효과를 발휘할 수 있는 가능성을 열어줍니다.
Q2. Telisotuzumab vedotin (ABBV-399)는 무엇인가요?
A. Telisotuzumab vedotin (ABBV-399)은 항-MET 항체 ABT-700과 미세소관 억제제 (microtuble inhibitor)인 monomethylauristatin E를 결합한 항체-약물 접합체 (ADC)로, MET 과발현 비소세포폐암 (NSCLC) 환자를 대상으로 FDA로부터 Breakthrough Therapy Designation을 받았습니다.
Q3. ADC의 치료범위 (therapeutic window)가 좁은 이유는 무엇인가요?
A. 대부분의 ADC에서 치료 범위 좁은 이유는 최대 내약 용량 (maximum tolerated dose, MTD)이 페이로드 (payload)에 의해 결정되기 때문입니다.
이를 개선하기 위해 ADC의 효능 및 내약성을 최적화하는 것이 중요합니다.
4. LigandTracer® 활용 및 데이터 분석
Q1. LigandTracer®를 사용한 이유는 무엇인가요?
A. LigandTracer®는 세포 표면에 존재하는 MET과 같은 타겟 단백질과 항체 또는 리간드 간의 결합 및 해리 과정을 실시간으로 모니터링할 수 있는 도구입니다.
이를 통해 결합 속도 (association rate, ka), 해리 속도 (dissociation rate, kd), 평형 해리 상수 (KD)와 같은 결합 동역학 (binding kinetics)을 분석할 수 있습니다.
이러한 데이터는 약물의 효능 (efficay)과 안정성 (binding stability)을 평가하는 데 중요한 정보를 제공합니다.
Q2. LigandTracer®를 사용하여 얻은 데이터로부터 어떤 인사이트를 얻을 수 있었나요?
A. LigandTracer를 통해 얻은 데이터를 분석하여 항체와 MET 간의 결합 역학 (binding kinetics)을 실시간으로 확인할 수 있습니다.
데이터를 분석하면 결합 속도 (association rate, ka), 해리 속도 (dissociation rate, kd), 그리고 평형 해리 상수 (KD)를 산출할 수 있습니다.
이를 통해 항체가 다양한 MET 발현 수준의 세포에서 어떻게 결합하고 분리되는지에 대한 중요한 정보를 얻을 수 있습니다.
이 데이터는 다음과 같은 주요 인사이트를 도출할 수 있었습니다:
* 항체의 결합 특성이 MET 발현 수준에 따라 변하는지를 평가합니다. 이는 약물 설계와 치료 효능 예측에 있어 매우 중요한 역할을 합니다.
* MET 발현이 낮은 세포에서 항체의 결합이 안정적인지 분석합니다. 이를 통해 치료범위를 평가합니다.
* 다양한 농도와 조건에서 항체의 결합 특성을 비교 분석합니다. 이것은 ADC의 이상적 치료 농도를 설정할 수 있는 근거를 제공합니다.
[참조]
Groothuis, P. G., Jacobs, D. C. H., Hermens, I. A. T., Damming, D., Berentsen, K., Mattaar-Hepp, E., Stokman, M. E. M., van Boekel, T., Rouwette, M., van der Vleuten, M. A. J., Sesink, A., Dijcks, F. A., Coumans, R. G. E., Schouten, J., Glaudemans, D. H., van Wijk, D., Blomenröhr, M., Kappers, W. A., Ubink, R., van der Lee, M. C., & Dokter, W. H. A. (2023). Preclinical profile of BYON3521 predicts an effective and safe MET antibody–drug conjugate. Molecular Cancer Therapeutics, 22(6), 765–777. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-22-0596
Cell Binding Affinity (KD) & Kinetics (ka, kd). https://ycluebio.com/
LigandTracer: Cell Binding Affinity, Kinetics 분석방법. https://ycluebio.com/ligand-binding-affinity-package/
LigandTracer Applications. https://www.ligandtracer.com/applications/