AI 항체 설계 완벽 가이드: De novo부터 최적화까지

1. 서론: AI 항체 설계와 신약 개발의 혁신

신약 개발 분야의 항체 개발 패러다임이 급격히 변합니다. 기존의 “찾는 시대”에서 “설계하는 시대”로 전환했습니다. 과거에는 동물 면역이나 거대한 파지 디스플레이(Phage Display) 라이브러리에 의존했습니다. 수많은 후보군 중 하나를 우연히 찾아냈습니다. 이제는 다릅니다. 인공지능을 활용해 목적에 맞는 항체를 정교하게 디자인합니다.

이러한 변화의 중심에는 혁신적인 AI 항체 설계 기술과 De novo 항체 발굴 기법이 있습니다. 이 기술은 백지상태에서 새로운 서열을 예측합니다. 타깃 항원에 완벽히 결합하는 서열을 직접 생성합니다. 본 Pillar 블로그는 바이오 연구원 및 AI 바이오 전문가를 위해 작성했습니다. 본문은 인공지능 설계, 구조 예측, 상호작용 분석, 스크리닝 자동화 등 핵심 주제를 심도 있게 다룹니다.

연구자들은 이 가이드를 통해 구체적인 기대 효과를 얻습니다. 개발 기간을 획기적으로 단축합니다. 실험 비용을 크게 절감합니다. 나아가 임상 성공률을 대폭 향상합니다.

2. AI 기반 항체 De Novo 설계 기술

AI 항체 설계의 가장 혁신적인 영역은 단연 De novo 설계입니다. 기존의 점진적 개량 방식에서 완전히 벗어났습니다. 새로운 단백질 서열을 창조하는 기술적 도약을 이뤘습니다.

2.1 De novo 항체 발굴: AI 항체 설계의 개념과 원리

De novo 설계는 기존 항체의 뼈대를 변형하는 접근을 넘어섭니다. 처음부터 항원 타깃의 결합 인터페이스를 정의합니다. 이에 부합하는 최적의 3차원 구조와 서열을 수학적으로 생성합니다. 컴퓨터가 항원-항체 결합의 물리화학적 원리를 깊이 분석합니다. 이를 바탕으로 결합 에너지를 최적화합니다. 기존 라이브러리 스크리닝은 ‘모래사장에서 바늘 찾기’입니다. 반면 De novo 설계는 ‘자석을 이용해 바늘을 직접 주조하는 것’과 같습니다.

2.2 생성형 AI 항체 설계 모델의 역할

이 과정에서 생성형 AI 바이오 기술이 핵심 역할을 수행합니다. 단백질 언어 모델(Protein Language Model)은 진화적 서열 패턴을 학습합니다. 인간 항체와 가장 유사하고 안정적인 서열을 제안합니다. 구조 기반 디퓨전 모델(Structure-based Diffusion Model)도 함께 작동합니다. 백지상태의 3차원 공간에서 노이즈를 제거합니다. 항체의 백본(Backbone) 구조를 정밀하게 형성합니다. 시스템은 대규모 공간을 탐색하여 완전히 새로운 후보군을 도출합니다.

2.3 핵심 기술 요소와 비교

핵심은 단백질 구조 예측과 연계된 설계입니다. 항원 인식에 결정적인 상보성 결정 부위(CDR)를 분석합니다. 이를 지지하는 프레임워크(Framework) 영역의 항체 서열 최적화도 동시다발적으로 진행합니다. 이를 통해 정교한 인공지능 항체 발굴 워크플로우를 구성합니다.

비교 항목	전통적 발굴 (파지 디스플레이 등)	AI 기반 De novo 설계
탐색 공간	구축된 라이브러리 크기에 한정	무한에 가까운 이론적 서열 공간 탐색
개발 소요 시간	후보 도출까지 수개월 ~ 1년 이상	인실리코 설계로 수주 이내 단축
타깃 특이성	무작위 결합에 의존하여 후속 검증 필요	구조 기반 결합 부위 사전 지정 가능

2.4 실제 사례와 장단점

최근 연구진은 AI 항체 설계를 활용해 큰 성과를 냈습니다. 타깃당 단 50개 내외의 설계만 진행했습니다. 그 결과 피코몰(pM) 수준의 고친화도 항체를 확보했습니다. 미국 나블라바이오(Nabla Bio) 등 선도 기업들이 신약 개발 AI 생태계를 주도합니다. 이 기술은 비용과 시간을 획기적으로 절감합니다. 다만 엄격한 실험적 검증 시스템을 내재화하여 예측 모델의 한계를 보완해야 합니다.

3. 머신러닝을 활용한 항체 구조 예측 및 최적화

서열 확보 후에는 실제 환경의 3차원 형태를 파악해야 합니다. 항체 구조 예측 AI 기술은 설계 타당성을 결정짓는 필수 검증 단계입니다.

3.1 AlphaFold 및 단백질 구조 예측 기술 개요

단백질 구조 예측 분야는 AlphaFold 2 등장으로 특이점을 맞이했습니다. 최신 AlphaFold 3는 더욱 진화했습니다. 단일 단백질을 넘어 분자 간 상호작용까지 예측합니다. 복합체 구조에는 소분자 리간드와 이온이 포함됩니다. 번역 후 수식(PTM) 구조까지 정밀하게 파악합니다. 연구자는 이를 통해 생체 내(in vivo) 환경의 항체 거동을 정확히 분석합니다.

3.2 항체 구조 예측의 특수성과 한계 극복

일반 단백질과 달리 항체 구조 예측에는 고유의 난제가 존재합니다. 항원 인식의 중심인 CDR-H3 루프는 서열 다양성이 극도로 높습니다. 유연성(Flexibility) 또한 매우 큽니다. 전통적인 템플릿 기반 모델링으로는 예측이 불가능합니다. 머신러닝 기반 항체-항원 복합체 예측 기술이 이 문제를 해결합니다. 모델은 다중 서열 정렬(MSA) 정보와 구조적 패턴을 깊이 학습합니다. 이를 통해 동적인 루프의 안정적인 형태를 추론합니다.

3.3 머신러닝 기반 최적화 및 딥러닝 바이오

최근 연구 현장에서는 범용 AI 모델을 뛰어넘습니다. AlphaFold 항체 전용으로 파인튜닝(Fine-tuning)된 특화 모델을 주로 사용합니다. 머신러닝 항체 최적화 모델은 항체 특유의 접힘(Folding) 규칙을 정밀하게 반영합니다. 딥러닝 바이오 기술은 단순히 구조를 관찰하는 도구가 아닙니다. 결합력을 극대화하는 직접적인 엔지니어링 도구로 쓰입니다.

3.4 구조 정보를 활용한 다중 속성 최적화

연구자들은 AI 항체 설계 데이터를 바탕으로 3차원 구조를 보정합니다. 가상의 공간에서 단백질 표면의 입체 충돌(Steric clash)을 세밀하게 제거합니다. 수소 결합 네트워크를 다시 구성합니다. 소수성 상호작용(Hydrophobic interaction) 표면적을 넓혀 타깃 친화력을 극대화합니다. 모델에 결합 인터페이스의 미세한 제약을 정확히 반영합니다.

3.5 친화도 성숙 (Affinity Maturation) 연계

구조 예측 결과는 인실리코 친화도 성숙 과정에 즉각 투입됩니다. AI는 단백질 엔지니어링 관점에서 최적의 점 돌연변이(Point mutation) 위치를 제시합니다. 결합력은 10배 이상 증폭시킵니다. 동시에 자가 응집(Aggregation)이나 면역원성 위험은 낮춥니다.

3.6 신뢰도 지표 기반 데이터 해석

AI가 도출한 3차원 구조는 정량적 지표로 1차 검증합니다. pLDDT(잔기별 예측 신뢰도) 및 PAE(잔기 간 상대적 오차 예측)를 주로 확인합니다. 일반적으로 pLDDT 값이 90 이상일 때 신뢰도가 높습니다. 예측된 구조는 반드시 후속 습식 실험을 거쳐야 합니다. 교차 검증을 통해 AI 모델의 편향(Bias)을 피합니다.

4. AI 항체 설계의 핵심: 항체-항원 상호작용 분석

우수한 구조를 확보했다면 타깃 결합력을 검증해야 합니다. 항체-항원 상호작용 AI 모델은 복잡한 분자 간의 결합 메커니즘을 정밀하게 해독합니다.

4.1 상호작용 특이성 확보의 중요성

치료용 항체는 강한 결합 친화도를 확보해야 합니다. 완벽한 타깃 선택성도 동등하게 중요합니다. 오프타깃(Off-target) 결합은 인체 내에서 심각한 독성을 유발합니다. 따라서 원하는 타깃에만 결합하는 항체 특이성을 사전에 예측해야 합니다. 유사 단백질 교차 반응성(Cross-reactivity) 역시 완벽히 통제해야 합니다.

4.2 자동화된 에피토프 매핑 및 면역원성 예측

AI 항체 설계 기술은 에피토프 매핑(Epitope Mapping) 과정을 획기적으로 앞당깁니다. 과거에는 X-ray 결정학이나 돌연변이 라이브러리에 전적으로 의존했습니다. 이제는 AI 예측 모델이 선형 에피토프와 복잡한 입체형 에피토프를 초고속으로 식별합니다. 인체 내 면역 반응 빈도를 낮추기 위해 T세포 에피토프를 식별합니다. 면역원성 예측도 설계 초기 단계에 필수적으로 적용합니다.

4.3 분자 동역학과 머신러닝의 융합 모델

상호작용 분석의 핵심은 결합 자유에너지(Binding Free Energy) 계산입니다. 최근의 바이오인포매틱스 플랫폼은 그래프 신경망(GNN)을 적극 활용합니다. 단백질 표면을 수학적 그래프로 변환합니다. 결합 인터페이스의 물리화학적 특성을 정확히 추출합니다. 이를 통해 결합 속도 상수(ka)와 해리 속도 상수(kd)를 예측합니다. 정밀한 결합 특성 분석을 수행합니다.

4.4 SPR 키네틱스 (Kinetics) 데이터와의 정밀 연계

컴퓨터로 추정한 평형 해리 상수(KD)는 실험을 통해 증명해야 합니다. SPR(Surface Plasmon Resonance) 장비의 실시간 Binding kinetics 데이터는 필수입니다. 이 데이터는 AI 모델의 정확성을 평가하는 절대적 기준입니다. 고품질 실험 데이터를 AI 모델에 재학습시키십시오. 예측력을 극대화하는 핵심 열쇠입니다.

매우 정밀한 결합 상수를 측정하려면 전문적인 바이오센서 칩 분석 프로토콜이 필요합니다. 실시간 결합 분석 데이터를 확보하여 예측 모델의 완성도를 높여보십시오. 신뢰도 높은 SPR 분석 서비스 자료 확인하기

4.5 타겟 세포 표면 결합 친화도 검증

정제 단백질 단계의 상호작용 검증이 끝났습니다. 다음은 약물 타겟 발굴의 최종 목적지를 확인해야 합니다. 살아있는 타겟 세포 표면의 수용체 결합력을 분석합니다. FACS 데이터나 실시간 세포 결합 추적 장비 데이터를 통합합니다. 체내 환경과 가장 유사한 상호작용 프로파일을 완성합니다.

단백질 단위의 결합력이 훌륭해도 실제 세포 표면에서는 전혀 다른 결과를 보입니다. 세포 기반의 타깃 상호작용 메커니즘을 명확히 분석하십시오. 이것이 후기 개발 실패를 막는 최후의 보루입니다. Protein-Cell Binding Affinity KD 분석법 자료 확인하기

5. 고처리량 스크리닝 및 AI 데이터 분석 자동화

AI 항체 설계로 도출된 수많은 후보 물질을 신속하게 검증해야 합니다. 단순한 수작업을 넘어선 고처리량 스크리닝 AI 시스템 도입이 필수적입니다. 이 단계는 인실리코 설계와 실제 생물학적 활성을 잇는 중요한 교두보입니다.

5.1 고처리량 스크리닝의 병목 현상과 한계

전통적인 대규모 스크리닝은 방대한 서열 공간을 탐색합니다. 이 과정에서 막대한 시약 비용과 물리적 시간이 소모됩니다. 작업자의 피로도에 따른 실험 오류(Human error)도 빈번합니다. ELISA나 FACS 분석 과정의 데이터 노이즈는 최종 결과 신뢰도를 크게 떨어뜨립니다.

5.2 로봇 자동화 및 AI 기반 데이터 시스템

선도 연구소들은 이러한 한계를 극복합니다. 로봇 자동화 항체 스크리닝 플랫폼을 적극적으로 도입합니다. 정밀 액체 핸들링 로봇이 24시간 무인으로 마이크로플레이트 작업을 수행합니다. 측정 장비에서 테라바이트 용량의 원시 데이터가 쏟아집니다. AI가 이를 실시간으로 수집하고 정제합니다. 빅데이터 항체 분석 파이프라인이 전례 없는 스크리닝 효율화를 달성합니다.

5.3 머신러닝 항체 최적화 및 후보 우선순위화 전략

연구자는 무작위 스크리닝의 비효율성을 피해야 합니다. 실험 전 단계에서 인실리코 필터링을 거칩니다. AI 모델은 결합력, 표면 전하, 구조적 유연성을 평가합니다. 고도화된 스코어링(Scoring) 함수를 적용하여 우선순위를 부여합니다. 실험 후보군 규모를 수십 개 수준으로 압축합니다. 실질적인 유효 물질 도출률(Hit rate)을 수십 배 이상 향상합니다.

5.4 실시간 피드백 루프 (Closed-loop Optimization)

최신 자동화 시스템의 가장 강력한 무기는 실시간 피드백 기능입니다. 로봇이 수행한 1차 스크리닝 결과는 클라우드로 즉각 전송됩니다. 이 데이터는 능동적 기계 학습에 사용되어 AI 모델을 재학습시킵니다. 작고 빠른 설계-제작-시험-분석(DMTA) 사이클이 유기적으로 반복됩니다. 약물 스크리닝 속도와 예측 정확성은 기하급수적으로 높아집니다.

6. AI 항체 치료제 개발 성공 사례 및 파이프라인

앞서 설명한 AI 항체 설계 기술은 이론에 머물지 않습니다. 글로벌 제약 시장에서 AI 항체 신약 개발 성과로 뚜렷하게 입증되었습니다.

6.1 AI 기반 항체 치료제 개발 흐름과 가속화

일반적인 신약 개발은 길고 험난합니다. 그러나 AI 항체 설계는 일정을 절반 가까이 단축합니다. 초기 표적 단백질 식별부터 선도물질 최적화 단계를 가속합니다. 전임상 단계의 약동학/약력학(PK/PD) 프로파일도 정확히 예측합니다. IND 승인을 위한 생체 내 독성 예측 단계에서도 AI 기여도가 폭발적으로 증가합니다.

6.2 국내 및 글로벌 벤처의 선도적 사례

국내 딥러닝 바이오 벤처들은 세계적 수준의 구조 예측 기술을 보유합니다. 난치성 질환 타깃 항체를 단기간에 도출하는 쾌거를 이루었습니다. 글로벌 무대에서는 미국 앱사이(Absci)가 돋보입니다. 동물 면역이나 스크리닝 과정 없이 Zero-shot 생성형 AI 모델을 활용했습니다. 혁신 신약 후보물질을 단 6주 만에 확보하며 제약 산업 AI의 잠재력을 각인시켰습니다.

6.3 성공 요인: 다학제 융합과 Wet-Dry Lab의 조화

선도 그룹의 임상 단계 항체 진입 성공 비결은 명확합니다. 단순히 컴퓨팅 파워나 알고리즘에 의존하지 않았습니다. 데이터 사이언티스트(Dry lab)와 분자 생물학자(Wet lab) 간의 장벽을 허물었습니다. AI 항체 설계 후보 물질을 습식 실험으로 신속히 교차 검증합니다. 결과를 다시 모델 학습에 반영하는 유기적 협업 시스템을 구축했습니다.

7. AI 항체 엔지니어링의 도전과제 및 미래 전망

산업계의 뜨거운 기대 이면에는 AI 항체 개발 한계가 분명히 존재합니다. 연구 현장에서 반드시 짚고 넘어가야 할 허들들이 산재해 있습니다.

7.1 개발 가능성 (Developability) 최적화의 난제

현재 생성형 AI는 타깃 결합 친화도를 극대화하는 데 탁월합니다. 그러나 상용화를 위해서는 ‘개발 가능성’ 장벽을 넘어야 합니다. 항체의 생체 내 응집(Aggregation) 현상을 방지해야 합니다. 주사제 투여에 적합한 점도(Viscosity)와 높은 용해도(Solubility)를 유지해야 합니다. 다중 속성 최적화는 AI 모델이 아직 완벽히 정복하지 못한 난제입니다. 알고리즘이 제안한 최적 서열이 실제 환경에서 세포 발현조차 되지 않는 환각(Hallucination) 현상도 존재합니다.

7.2 규제 준수 및 설명 가능한 AI (XAI)의 필요성

돌발적 표적(Novel target) 단백질에 대해서는 AI 추론 능력이 급격히 떨어집니다. 이는 근본적인 데이터 부족 문제에서 기인합니다. 또한 인체 생명을 다루는 인공지능 신약 개발 분야는 규제 기관의 보수적인 가이드라인을 충족해야 합니다. 알고리즘이 특정 항체 서열을 도출한 논리적 근거를 투명하게 증명해야 합니다. 설명 가능한 AI(XAI) 기술의 고도화가 법적으로 요구됩니다.

7.3 미래 기술 전망: 다중 특이성 및 모달리티의 확장

미래에는 양자 컴퓨팅을 활용한 초정밀 분자 동역학 시뮬레이션이 딥러닝과 결합합니다. 단일 타깃 결합을 넘어서 이중 특이성 항체나 항체-약물 접합체(ADC) 설계로 확장됩니다. 항체 기술 발전 방향은 점차 복잡한 모달리티를 향합니다. 미래 기술은 개인 맞춤형 항암제나 초희귀 질환 신속 대응 치료제 개발을 선도합니다.

8. 성공적인 AI 항체 설계를 위한 데이터 구축 및 관리 전략

알고리즘의 성능은 결국 학습 데이터의 질과 양이 결정합니다. 체계적인 항체 데이터셋 구축이 AI 항체 설계 프로젝트의 최종 성패를 가릅니다.

8.1 바이오 빅데이터 수집 및 통합 전략

공개된 단백질 구조 데이터베이스(PDB) 정보를 적극 활용하십시오. 진정한 시장 경쟁력은 퍼블릭 바이오 빅데이터와 고유 실험 데이터를 유기적으로 통합하는 데서 나옵니다. SPR의 결합 키네틱스 곡선과 FACS 세포 결합 데이터가 중요한 단서입니다. 형태가 다른 비정형 에세이 결과들이 가장 소중한 인공지능 학습 재료가 됩니다.

8.2 FAIR 원칙에 입각한 데이터 표준화

수집된 방대한 데이터는 하드디스크에 쌓아두지 마십시오. 엄격한 데이터 표준화 과정을 거쳐야 합니다. 과학계 표준인 FAIR 원칙에 따라 공통 포맷으로 가공하십시오. 명확한 생물학적 온톨로지 기반의 메타데이터 정의가 필수입니다. 강력한 데이터 거버넌스 체계를 통해 중앙집중형 연구 데이터 플랫폼을 완성하십시오.

8.3 학습 데이터 전처리와 Negative Data의 중요성

실험실 원시 데이터를 AI 모델에 주입하기 위해 고도의 전처리를 수행합니다. 서열 다중 정렬과 3차원 루프 영역 정제를 진행합니다. 설계 현장에서 흔히 놓치는 핵심 포인트가 있습니다. 타깃 결합에 실패한 부정적 결과(Negative data)도 수집해야 합니다. 이 데이터는 모델에게 오답을 명확히 알려줍니다. 긍정/부정 데이터 불균형을 세밀하게 조정하여 학습시키십시오.

9. 연구자와 AI 바이오 전문가를 위한 실용적 가이드

이론적인 AI 항체 설계 기술을 실제 현장에 도입하려면 전략적 접근이 필요합니다. 생명과학자와 AI 엔지니어의 간극을 줄이는 구체적 가이드라인을 제시합니다.

9.1 연구자가 알아야 할 AI·ML 기초 개념 내재화

생물학 전공 연구자도 딥러닝 작동 원리를 이해해야 합니다. 모델이 학습 데이터에만 과도하게 최적화되는 과적합(Overfitting) 현상을 경계하십시오. AI가 제시한 서열의 타당성을 생물학적 직관으로 먼저 필터링하십시오. 이는 필수적인 연구 역량입니다.

9.2 AI 모델 선택 및 도입 전략 (오픈소스 vs 상용)

프로젝트 초기에는 검증된 오픈소스 모델을 활용하십시오. 적은 비용으로 기술적 타당성을 검토합니다. 자체적인 데이터 보안이 중요해지는 시점에는 상용 플랫폼 도입을 고려하십시오. 무작정 솔루션을 도입하기보다 현재 조직의 데이터 준비 상태를 먼저 점검합니다.

9.3 다학제 융합 팀 구성과 협업 전략

성공적인 AI 항체 신약 개발팀은 다학제로 구성됩니다. 생명과학자와 인공지능 엔지니어 간의 원활한 통역이 필요합니다. 계산 생물학자가 이 역할을 수행합니다. 데이터 사이언티스트가 제시한 높은 점수의 서열을 생물학자가 즉각 피드백합니다. 수평적이고 긴밀한 소통 체계가 프로젝트 성공을 좌우합니다.

항체 후보 물질의 결합 특성을 세포 수준에서 정밀하게 평가하십시오. 단백질과 세포 간 상호작용 메커니즘을 명확히 이해해야 최적화가 완성됩니다. 단백질-세포 결합 친화도 (KD) 분석법 상세 원리 알아보기

10. 결론: AI 시대 항체 설계의 새로운 기준

본 Pillar 블로그는 신약 개발 최전선의 AI 항체 설계 혁신을 심도 있게 다루었습니다.

10.1 인공지능 항체 발굴 핵심 기술의 통합적 시너지

무에서 유를 창조하는 De novo 설계와 구조 예측 기술을 살펴보았습니다. 상호작용 분석과 고처리량 스크리닝 자동화 역시 핵심입니다. 이 7대 기술은 유기적인 파이프라인으로 통합될 때 폭발적인 시너지를 냅니다. 강력한 데이터 관리 전략을 바탕으로 혁신 신약 도출의 꿈을 이룹니다.

10.2 “찾는 시대”에서 “설계하는 시대”로의 완전한 전환

거대한 라이브러리에서 우연히 물질을 찾아내던 방식은 종말을 고합니다. 항원-항체 상호작용의 물리화학적 원리를 완벽히 지배합니다. 원하는 특성을 정확히 타겟팅하여 서열을 프로그래밍합니다. 진정한 엔지니어링의 시대가 도래했습니다.

10.3 연구자를 위한 최종 제언

이러한 대전환기 속에서도 실험실의 역할은 축소되지 않습니다. 고품질 데이터를 생산하고 AI 방향성을 통제하는 인간의 통찰력이 더욱 중요해졌습니다. AI는 실험 자체를 대체하는 마법이 아닙니다. AI 항체 설계는 성공률을 극대화하는 강력한 현실적 무기입니다. 새로운 패러다임을 수용하고 융합 연구를 주도하여 차세대 바이오 리더로 도약하십시오.

자주 묻는 질문 (FAQ)

핵심 용어 정리 (Glossary)

• De novo 설계 (De novo design): ‘처음부터’라는 뜻의 라틴어로, 기존 템플릿 없이 컴퓨터 알고리즘을 이용해 완전히 새로운 단백질 서열을 설계하는 기술.
• CDR (Complementarity Determining Region): 항체가 항원과 직접 맞닿아 결합하는 부위. 상보성 결정 부위.
• KD (Equilibrium Dissociation Constant): 평형 해리 상수. 항원-항체 결합의 친화도를 나타내는 수치로, 낮을수록 결합력이 강함을 의미.
• pLDDT (Predicted Local Distance Difference Test): AlphaFold와 같은 구조 예측 모델이 스스로 평가한 아미노산 잔기별 3차원 구조 예측의 신뢰도 지수.

연관 토론 주제

• 생성형 AI가 설계한 항체의 특허권 (IP)은 누구에게 귀속되어야 하는가?
• 고도화된 단백질 구조 예측 모델이 동물 실험 (In vivo) 단계를 어느 수준까지 대체할 수 있을 것인가?
• 오픈소스 모델과 상용 AI 항체 설계 플랫폼 간의 데이터 보안 및 프라이버시 유지 방안.

주요 참고 문헌

• Jumper, J., et al. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature.
• Abramson, J., et al. (2024). Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature.
• Hie, B., et al. (2023). Efficient evolution of human antibodies from general protein language models. Nature Biotechnology.